Гегемония в Греции перешла к Александру, которому удалось привести мятежные греческие группировки к повиновению. Александр штурмом и разрушил Фивы, обратив их жителей в рабство, дав прочим греческим государствам ясно понять, что Македония остается их повелителем. Он возглавил объединенное греко-македонское войско и реализовал планы своего отца, начав поход в Персию. В 334 до н.э. с войском в 35 тыс. человек (из них 7700 греков) он переправился через Геллеспонт и в сражении на реке Граник опрокинул передовую персидскую армию. Затем Александр приступил к освобождению греческих городов Малой Азии, хотя многие здешние греки отнюдь не симпатизировали ему, а отдавали предпочтение персам. В 333 до н.э. Александр сошелся с войском царя Дария близ Исса в Киликии и одержал блестящую победу. Сам Дарий спасся бегством, однако его семья попала в плен. На следующий год Александр овладел побережьем Сирии и Финикии, для чего ему пришлось вести длительную осаду и штурмовать Тир и Газу, поскольку он не хотел оставлять за спиной ни одного порта, куда мог бы заходить враждебный персидский флот. Затем он вторгся в Египет, сдавшийся ему без сопротивления. Здесь Александр основал Александрию, которой было суждено на протяжении веков оставаться важнейшим городом всего греческого мира. Египетское жречество приветствовало завоевателя; Александр посетил знаменитый храм бога Амона, где оракул обратился к нему как к сыну Амона (титул фараона).

Двинувшись далее на восток, через Евфрат и Тигр, Александр снова сошелся с огромной персидской армией Дария и в сражении при Гавгамелах в 331 до н.э. одержал еще одну победу. Он овладел Вавилоном, Сузами, Персеполем и Экбатаной. После гибели Дария в 330 до н.э. Александр объявил себя его преемником. Желая устранить отчуждение между Востоком и Западом, он стал одеваться в восточное платье и вести себя подобно восточным монархам. Александр поощрял браки своих воинов и туземных женщин, сам он женился на бактрийской принцессе Роксане, а впоследствии взял в жены дочь Дария Статиру. Его попытка привлечь персидских юношей на службу в македонскую армию натолкнулась на сопротивление македонян. В результате индийского похода (327-325 до н.э.) к империи Александра была присоединена обширная территория, включая Пенджаб. Александр умер в Вавилоне в 323 до н.э., не дожив до 33 лет. Главная его заслуга в глазах греков - создание гигантской империи, которая снесла все преграды на пути распространения греческой торговли и культуры. Он основал по всему Востоку более 70 городов, ставших очагами греческой культуры, и вся Азия к западу от Евфрата была эллинизирована.

После смерти Александра его империю разделили между собой его военачальники. После продолжавшихся несколько десятилетий войн окончательно определились три могущественных эллинистических царства: Македония (здесь правил Антигон Одноглазый и его преемники), Египет (здесь правила династия Птолемеев) и государство Селевкидов, охватывавшее Малую Азию и Сирию. Несколько позже видную роль в Малой Азии стал играть Пергам, где правила династия Атталидов. В самой Греции возродились два прежних союза: Этолийский (ок. 290 до н.э.) и Ахейский (280 до н.э.), которые пытались отстоять независимость городов-государств от Македонии. В конце концов в 189 до н.э. Этолийский союз покорился Риму, а Ахейский римляне разгромили и распустили в 146 до н.э.

Эллинистический период ознаменовался расцветом науки, литературы и искусства. Особенно велика роль Пергама и Александрии. Центром развития философской мысли оставались Афины, оформившиеся здесь учения стоиков и эпикурейцев приобрели многих последователей среди греков, а затем и римлян. При Птолемее II Филадельфе в Александрии была создана громадная библиотека, насчитывавшая свыше 500 тыс. свитков. В Египет стекались ученые и литераторы со всех концов греческого мира. Среди выдающихся ученых Александрии были математик Эвклид, астроном Эратосфен, точно вычисливший длину окружности Земли, и Аристарх Самосский, предположивший, что Земля вращается вокруг Солнца. Из критиков, занимавшихся разбором произведений греческих авторов прошлого, наиболее известны Зенодот, Аристофан Византийский и Аристарх Самофракийский. В поэзии возникли новые формы: эпиграмма, элегия, короткий эпос и пастораль. Выдающимися поэтами этого времени были Каллимах, создавший ряд гимнов и элегий, и Феокрит, запечатлевший в своих пасторалях жизнь пастухов Сицилии. В Афинах продолжали сочинять и ставить комедии, здесь жил самый известный автор новой комедии Менандр. Его комедии были утрачены, но находки, сделанные в Египте в конце 19 в., а также в начале 20 в., позволили почти полностью восстановить несколько пьес.

Ко 2 в. до н.э. в эллинистическом мире все громче стал заявлять о себе Рим. Еще в начале 3 в. до н.э. эпирский царь Пирр вторгся в Италию, чтобы поддержать жителей Тарента в их борьбе с римлянами, а в 215 до н.э. македонский царь Филипп V заключил соглашение с Ганнибалом, который вел с Римом 2-ю Пуническую войну. Римляне помешали Филиппу переправиться в Италию, отправив через Адриатическое море небольшой флот и заручившись поддержкой Этолийского союза и Пергама в Малой Азии, На сдерживание Филиппа были брошены римские войска. Этот конфликт, известный как 1-я Македонская война, завершился в 205 до н.э. 2-я Македонская война (200-197 до н.э.) закончилась решительным поражением Филиппа при Киноскефалах. На этот раз Рим разрешил Филиппу продолжать править Македонией, но настоял на освобождении из-под его власти всех греческих полисов. В период 192-189 до н.э. ситуация изменилась: этолийцы объявили войну Риму, а Филипп его поддержал. Продолжавшиеся конфликты в Греции и Македонии привели к 3-й (171-168 до н.э.) и 4-й (149-148 до н.э.) Македонским войнам. Рим окончательно сокрушил Македонию, и в 146 до н.э. там была создана одноименная провинция. Кроме того, после поднятого Ахейским союзом антиримского восстания римляне в 146 до н.э. разрушили Коринф и передали всю Грецию в ведение проконсула, правившего Македонией. Все союзы городов были распущены.

Римский период (после 146 до н.э.). Включив Грецию и Македонию в состав своей империи, Рим постепенно овладел значительной частью территории, завоеванной Александром на Ближнем Востоке. Пергамский царь Аттал III, который умер в 133 до н.э., завещал свое царство Риму, и вскоре эта область превратилась в римскую провинцию Азия. Династия Селевкидов пресеклась в 83 до н.э., и когда в 64-63 до н.э. римский полководец Помпей Великий превратил Сирию в римскую провинцию, границы Римской державы на востоке продвинулись до Евфрата. После поражения флота Антония и Клеопатры в битве у мыса Акций в Эпире (31 до н.э.) Египет, последнее из крупных эллинистических царств, превратился в римскую провинцию (30 до н.э.).

Входившие в состав Римской империи греческие города, прежде всего Афины, стремились сохранять славные традиции прошлого. Римские завоеватели с уважением относились к великим культурным достижениям греков и старались их поддерживать. Философские школы Афин продолжали благоденствовать, пока император Юстиниан не закрыл их в 529. Александрия оставалась центром науки и изящной словесности, во времена Римской империи отсюда вышло много видных философов-неоплатоников. Греческие философы, ученые и писатели обосновывались в Италии, а Грецию посещало все большее число римлян, чтобы ознакомиться с памятниками культуры либо завершить образование.

Во 2 в. н.э. император Адриан украсил Афины новыми памятниками и расширил город. В 330 н.э. император Константин Великий перенес свою резиденцию в Византий, переименованный по этому случаю в Константинополь, и сделал христианство официальной религией римского государства. Новая религия встретила сильное сопротивление среди части образованных кругов и во многих сельских местностях. Политеизм сохранялся в отдельных областях греческого мира вплоть до 600 н.э. Наиболее организованной силой христианство сделалось на Ближнем Востоке, а Константинополь как резиденция императора стал главным оплотом христианской церкви. Латинский язык оставался официальным языком Римской империи, но на Востоке больше пользовались греческим. В Константинопольском университете, основанном в 425, обучение шло на латинском и греческом языках. После кончины римского императора Феодосия I Великого в 395 империя разделилась на две части - Западную, которой правил его сын Гонорий, и Восточную со столицей в Константинополе, которая отошла к другому его сыну - Аркадию. После падения Западной Римской империи в 476, когда германский военачальник Одоакр сместил последнего римского императора Ромула Августула и стал правителем Италии, Восточная Римская империя продолжала существовать как греческое государство Византийская империя, пока в 1453 турки не овладели Константинополем.