El holismo confirmacional, también llamado holismo epistemológico, sostiene que una teoría científica concreta no puede ser sometida a contrastación empírica de forma aislada; la puesta a prueba de una teoría siempre depende de otras teorías e hipótesis.

Por ejemplo, en la primera mitad del siglo XIX, los astrónomos observaban la trayectoria del planeta Urano para ver si seguía el camino previsto por la ley de la gravitación de Newton. Esto no sucedía. Había un número indeterminado de explicaciones posibles, tales como que las observaciones del telescopio eran erróneas debido a factores desconocidos; o que las leyes de Newton estaban equivocadas, o que Dios estaba causando la perturbación con el fin de poner en evidencia la soberbia de la ciencia moderna. Finalmente se consideró que había un planeta desconocido que estaba influyendo en la trayectoria de Urano, y que la hipótesis de que hay siete planetas en nuestro sistema solar era errónea. Le Verrier calculó la posición aproximada del planeta interferente y su existencia fue confirmada en 1846. Hoy en día lo llamamos Neptuno.

Hay dos aspectos del holismo confirmacional. El primero es que las observaciones dependen de la teoría. Antes de aceptar las observaciones del telescopio se debe mirar la óptica del telescopio, el modo en que está montado, con el fin de asegurar que el telescopio está apuntando en la dirección correcta y que la luz viaja a través del espacio en línea recta (o al menos que se pueda considerar que así sea, aunque la teoría de la relatividad de Einstein lo niega). El segundo es que la evidencia (esto es, los datos) es por sí sola insuficiente para determinar, en el caso de teorías rivales compatibles con los datos, cuál de ellas es la correcta. Así, cada una de las alternativas mencionadas en el párrafo anterior podría haber sido correcta, pero solo una de ellas fue finalmente aceptada.

Que las teorías sólo puedan ser testeadas por su relación con otras teorías implica que siempre se puede declarar que los resultados de las contrastaciones que refutarían a una teoría científica, en realidad no lo hacen en absoluto. En lugar de ello, se puede sostener que esos resultados chocan con las predicciones porque alguna otra teoría es falsa o desconocida. Quizá el equipo de pruebas esté desalineado o quizá haya materia oscura en el universo que sea la causante de los extraños movimientos de algunas galaxias.

El hecho de que no sea posible determinar qué teoría es refutada por datos inesperados significa que los científicos deben juzgar qué teorías aceptar y cuáles rechazar. La lógica por sí sola no sirve de guía en estas decisiones.