La genómica comparativa estudia las semejanzas y diferencias entre genomas de diferentes organismos. Es un intento de beneficiarse de la información proporcionada por las firmas de la selección natural para entender la función y los procesos evolutivos que actúan sobre los genomas. Aunque es todavía un campo reciente, promete adquirir nuevas percepciones sobre muchos aspectos de la evolución de las modernas especies. La cantidad total de información contenida en los genomas más complejos (750 Mbp mega pares de bases en el caso del ser humano) requiere la automatización de los métodos de la genómica comparativa. La predicción de genes es una aplicación importante de la genómica comparativa, como también lo es el descubrimiento de nuevos y no codificantes, pero funcionales, elementos del genoma.

La genómica comparativa se aprovecha tanto de las similitudes como de las diferencias en las proteínas, ARN, y regiones reguladoras de diferentes organismos para inferir cómo la selección natural ha actuado sobre tales elementos. Aquellos elementos que son responsables de similitudes entre diferentes especies se conservarían a través del tiempo (selección estabilizadora), mientras que los elementos responsables de las diferencias entre especies deberían divergir (selección direccional). Finalmente, aquellos elementos que no son importantes para los sucesos evolutivos del organismo no serán conservados (la selección es neutral).

La identificación de los mecanismos de la evolución del genoma eucariota mediante genómica comparativa es uno de los objetivos importantes de esta área. Sin embargo, a menudo es complicado dada la multiplicidad de eventos que han tenido lugar a través de la historia de linajes individuales, dejando sólo trazas distorsionadas y superpuestas en el genoma de cada organismo vivo. Por esta razón, los estudios por genómica comparativa de pequeños organismos modelo (la levadura, por ejemplo) son de gran importancia para avanzar en nuestro conocimiento de los mecanismos generales de la evolución.